Пробы Амфетамин, амф Страсбург
Гашиш изолятор
Бошки/Шишки
Альфа-пвп (скорость) Белый кристалл
Мефедрон крупные кристаллы
Мефедрон мука
Мефедрон мелкие кристаллики
Сортовые бошки
Сортовые бошки
Пробы Амфетамин, амф Страсбург
Общая методика B-3 Восстановительное аминирование:. В общем, составы получают путем однородного и тщательного приведения в контакт активного ингредиента с жидкими носителями или мелкоизмельченными твердыми носителями, или и с тем и с другим, а затем, при необходимости, придания продукту формы. Добавляли раствор йода мг, 3,0 экв. При получении соединений формул Ia-d может требоваться защита удаленной функциональной группы например, первичного или вторичного амина промежуточных продуктов. Константы взаимодействия, если были представлены, выражались в Герцах Гц. Настоящее изобретение также относится к способам применения соединений для проведения диагностики in vitro , in situ и in vivo или для лечения клеток млекопитающих, организмов, или ассоциированных патологических состояний. Для иллюстративных целей на схемах представлены общие способы получения соединений по настоящему изобретению, а также ключевые промежуточные продукты. Растворители, как правило, выбирают на основании мнения о них специалистов в данной области техники как о растворителях, безопасных GRAS для введения млекопитающему. Термин «сольват» относится к соединению или комплексу одной или нескольких молекул растворителя и соединения по настоящему изобретению. Комбинированная терапия может обеспечивать «синергию» и быть «синергической», то есть эффект, достигаемый при совместном использовании активных ингредиентов, выше суммы эффектов, достигаемых в результате использования соединений по отдельности. В общем, в процессе терапии с чередованием лекарств эффективную дозу каждого активного ингредиента вводят последовательно, то есть серийно, тогда как при комбинированной терапии эффективные дозы двух или нескольких активных ингредиентов вводят вместе. Представленные ниже реакции, как правило, проводили при положительном давлении азота или аргона или с осушительным патроном если иное не указано особо в безводных растворителях, а реакционные сосуды обычно были оснащены резиновыми мембранами для введения субстратов и реагентов шприцом. Цитотоксическую и цитостатическую активность типичных соединений формулы Ia-d измеряли путем получения пролиферирующей опухолевой клеточной линии млекопитающих в культуральной среде, добавления соединения формулы Ia-d, культивирования клеток в течение приблизительно от 6 часов приблизительно до 5 суток и измерения выживаемости клеток пример Реакционную смесь концентрировали. Комбинированная терапия может проводиться в виде схемы с одновременным или последовательным приемом лекарств.
Страсбург, г.). По особенностям набора судей в Италии см.: OBERTO, Recrutement, formation et carrière des magistrats en Italie, с 29 июня г. год стал во многом знаменательным в истории нашего учреждения. Ключевым событием года, нашедшим свое отраже-.
Составы соединения формулы Ia-d, подходящие для перорального введения, могут быть приготовлены в виде дискретных элементов, таких как пилюли, капсулы, облатки или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество соединения формулы Ia-d. После перемешивания в течение 24 часов и стандартной обработки получали 2-хлор 4-циклопропансульфонилпиперазинилметил морфолинилтиено[3,2-d]пиримидин. Доза для лечения человека может варьировать приблизительно от 10 мг приблизительно до мг соединения формулы Ia-d. Осуществляли взаимодействие HCl-соли 4-метансульфонилпиперидина с 2-хлор тетрагидро-2H-пиранил метилтиено[3,2-d]пиримидинкарбальдегидом в соответствии с общей методикой B-3 с получением 2-хлор 4-метансульфонилпиперидинилметил морфолинилтиено[3,2-d]пиримидина. Значение pH состава зависит, главным образом, от конкретного применения и концентрации соединения, и может варьировать приблизительно от 3 приблизительно до 8. К раствору трет-бутилфуранилкарбамата 32 1,7 г, 1,0 экв. После перемешивания в течение 1 ч добавляли безводный DMF мкл, 1,5 экв.
Наркотики бесплатные пробы Страсбург
Предпочтительно, гидрофильный эмульгатор включают вместе с липофильным эмульгатором, который действует в качестве стабилизатора. После перемешивания в течение 24 часов и стандартной обработки получали 6- 4-бензолсульфонилпиперазинилметил хлорморфолинилтиено[3,2-d]пиримидин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой 10 мл. Добавляли раствор йода мг, 3,0 экв. Реакция сочетания по Сузуки применима для присоединения моноциклического гетероарила во 2-положении пиримидинового кольца см. Иллюстративные примеры подходящих солей включают без ограничения органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, первичных, вторичных или третичных аминов, и циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин или пиперазин, и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития. Примеры цитотоксических лекарств, которые могут быть преобразованы в пролекарственную форму для применения по настоящему изобретению, включают без ограничения соединения по настоящему изобретению и химиотерапевтические средства, такие как описанные выше. Гетероциклы описаны в Paquette, Leo A. Заболевания и состояния, подвергаемые лечению в соответствии со способами по настоящему изобретению включают без ограничения рак, инсульт, сахарный диабет, гепатомегалию, сердечно-сосудистое заболевание, болезнь Альцгеймера, муковисцидоз, вирусное заболевание, аутоиммунные заболевания, атеросклероз, рестеноз, псориаз, аллергические нарушения, воспаление, неврологические нарушения, опосредованное гормонами заболевание, ассоциированные с трансплантацией органов состояния, иммунодефицитные нарушения, деструктивные нарушения костей, пролиферативные нарушения, инфекционные заболевания, ассоциированные со смертью клеток состояния, индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов, хронический миелолейкоз CML , заболевание печени, патологические иммунные состояния, включая активацию T-клеток, и нарушения ЦНС у пациента. Соединения формулы Ia-d могут быть получены отдельно или в виде библиотек соединений, включающих в себя, по крайней мере, 2, например от 5 до соединений, или от 10 до соединений. Составы включают такие из них, которые подходят для введения путями, подробно рассмотренными в этом документе. Соединения по настоящему изобретению могут быть введены любым путем, подходящим для подвергаемого лечению состояния.
Составы могут быть приготовлены с использованием стандартных методик растворения и смешивания. Подходящие примеры препаратов с замедленным высвобождением включают полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие соединение формулы Ia-d, причем матрицы находятся в виде изделий с приданной формой, например, в виде пленок или микрокапсул. Составы могут быть удобным образом представлены в виде дозированных лекарственных форм и могут быть получены любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики. Примеры таких заболеваний, состояний и нарушений включают, без ограничения, гиперпролиферативные нарушения например, рак, включая меланому и другие виды рака кожи , нейродегенерацию, гипертрофию сердца, боль, мигрень, нейротравматические заболевания, инсульт, сахарный диабет, гепатомегалию, сердечно-сосудистое заболевание, болезнь Альцгеймера, муковисцидоз, вирусные заболевания, аутоиммунные заболевания, атеросклероз, рестеноз, псориаз, аллергические нарушения, воспаление, неврологические нарушения, опосредованные гормонами заболевания, ассоциированные с трансплантацией органов состояния, иммунодефицитные нарушения, деструктивные нарушения костей, гиперпролиферативные нарушения, инфекционные заболевания, ассоциированные со смертью клеток состояния, индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов, хронический миелолейкоз CML , заболевание печени, патологические иммунные состояния, включая активацию T-клеток, и нарушения ЦНС. Термин «лечение» также может означать увеличение продолжительности выживания по сравнению с ожидаемым выживанием в отсутствие лечения. Количество соединения соединений формулы Ia-d и другого фармацевтически активного химиотерапевтического средства средств и относительную систему отсчета времени введения выбирают с целью достижения желаемого комбинированного терапевтического эффекта.
Например, если набор включает в себя первую композицию, содержащую соединение формулы Ia-d, и второй фармацевтический состав, то набор может дополнительно включать в себя указания для одновременного, последовательного или раздельного введения первой и второй фармацевтической композиции нуждающемуся в этом пациенту. В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению при лечении описанных в этом документе заболеваний или состояний у млекопитающего, например у человека, страдающего таким заболеванием или состоянием. Springer-Verlag, Berlin, включая приложения также доступны через он-лайн базу данных Beilstein. По крайней мере, одно активное средство в композиции представляет собой соединение формулы Ia-d. Путем очистки на силикагеле получали Lough, Ed.
АМФЕТАМИН (ФЕН) наркотик Страсбург – Telegraph
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам профилактики или лечения модулируемого PI3-киназой заболевания или нарушения, включающим введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему эффективного количества соединения формулы Ia-d или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата, метаболита или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства. Через 1 час реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали солевым раствором, сушили MgSO 4 и удаляли растворитель в вакууме с получением сложного 4-нитрофенилового эфира сложного трет-бутилового эфира пиперазин-1,4-дикарбоновой кислоты мг. Некоторые арильные группы представлены в типичных структурах как «Ar». Смесь полученного в соответствии с общей методикой B-3 2-хлорморфолинилпиперазинилметилтиено[3,2-d]пиримидина мг , циклопропансульфонилхлорида 0,24 мл и триэтиламина 0,57 мл в дихлорметане 5 мл перемешивали при комнатной температуре. Соединения формулы Ia-d могут быть получены отдельно или в виде библиотек соединений, включающих в себя, по крайней мере, 2, например от 5 до соединений, или от 10 до соединений. Хроматография может включать любое число способов, включая, например: методы и оборудование для обращеннофазной и прямофазной хроматографии, эксклюзионной хроматографии размеров, ионообменной жидкостной хроматографии, жидкостной хроматографии высокого, среднего и низкого давления; маломасштабную аналитическую хроматографию; хроматографию в псевдодвижущемся слое SMB или препаративную тонкослойную или толстослойную хроматографию, а также методики маломасштабной тонкослойной и флэш-хроматографии. Общая методика K Ацилирование 6-аминоалкила и 2-сочетание по Сузуки. Пример 42 1- 2- 2,4-Диметоксипиримидинил морфолинотиено[3,2-d]пиримидинил метил -N,N-диметилпиперидинкарбоксамид Обычные карбоксизащитные группы включают фенилсульфонилэтил, цианоэтил, 2- триметилсилил этил, 2- триметилсилил этоксиметил, 2- п-толуолсульфонил этил, 2- п-нитрофенилсульфенил этил, 2- дифенилфосфино этил, нитроэтил, и тому подобное. В качестве примера, но не ограничения, связанные через атом углерода гетероциклы или гетероарилы связаны в положениях 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина; в положениях 3, 4, 5 или 6 пиридазина; в положениях 2, 4, 5 или 6 пиримидина; в положениях 2, 3, 5 или 6 пиразина; в положениях 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола; в положениях 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола; в положениях 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола; в положениях 2 или 3 азиридина; в положениях 2, 3 или 4 азетидина; в положениях 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина; или в положениях 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.
Смесь полученного в соответствии с общей методикой B-3 2-хлорморфолинилпиперазинилметилтиено[3,2-d]пиримидина мг , циклопропансульфонилхлорида 0,24 мл и триэтиламина 0,57 мл в дихлорметане 5 мл перемешивали при комнатной температуре. Таким образом, соединения по настоящему изобретению включают оба региоизомера каждого из 4-морфолинотиенопиримидинового и 4-морфолинофуранопиримидинового соединений, и замещенные формы, описанные в этом документе для R 1 , R 2 и R 3 :. Комбинированная терапия может проводиться в виде схемы с одновременным или последовательным приемом лекарств. В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу применения соединения по настоящему изобретению для лечения у млекопитающего заболевания или состояния, модулируемого PI3-киназой. Кроме того, в качестве растворителя и суспендирующей среды стандартно могут использоваться стерильные нелетучие масла. Для некоторых описанных в этом документе типичных соединений была проведена оценка активности связывания с PI3K пример и активность in vitro в отношении раковых клеток пример В качестве альтернативы, другие реакции, раскрытые в этом документе или известные в данной области техники, признаются как применимые для получения других соединений по настоящему изобретению.
PDF | On May 16, , Lyudmyla Antypenko and others published Development and Validation of UV Spectrometric Method for Estimation of. год стал во многом знаменательным в истории нашего учреждения. Ключевым событием года, нашедшим свое отраже-.
Некоторые гиперпролиферативные нарушения характеризуются модулированием функции PI3-киназы, например, путем мутаций или сверхэкспрессии белков. Продукты метаболизма, поскольку они не обнаруживают иным путем in vivo , применимы при диагностических методах анализа при выборе дозировки соединений по настоящему изобретению. При описании оптически активного соединения приставки D и L, или R и S, используются для обозначения абсолютной конфигурации молекулы в ее хиральном центре ах. Более конкретные примеры таких видов рака включают плоскоклеточный рак например, плоскоклеточный рак эпителия ; рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого «NSCLC» , аденокарциному легкого и плоскоклеточный рак легкого; рак брюшины; гепатоцеллюлярный рак; рак ЖКТ или желудка, включая гастроинтестинальный рак; рак поджелудочной железы; глиобластому; рак шейки матки; рак яичника; рак печени; рак мочевого пузыря; гепатому; рак молочной железы; рак толстой кишки; рак прямой кишки; колоректальный рак; карциному эндометрия или матки; карциному слюнной железы; рак почки или почечный рак; рак предстательной железы; рак вульвы; рак щитовидной железы; гепатокарциному; карциному анального отверстия; карциному пениса; а также рак головы и шеи. Используемые в этом документе термины «алкил» или «алк» относятся к насыщенному неразветвленному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от 1 до 12 атомов углерода C 1 -C 12 , где алкильный радикал может быть необязательно и независимо замещен одним или несколькими описанными ниже заместителями. В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей тиенопиримидиновое или фуранопиримидиновое соединение формулы Ia-d и фармацевтически приемлемый носитель.
Пример 7 2-Хлорморфолинотиено[3,2-d]пиримидинил метанамин Пример 26 4- 2- 2,4-Диметоксипиримидинил морфолинотиено[3,2-d]пиримидинил метил -N,N-диметилпиперазинкарбоксамид Реакционную смесь затем нагревали до температуры возгонки в течение 48 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой 10 мл. Пример 29 5- 4-Морфолино 4-N-диметиламиносульфонилпиперазинил метил тиено[3,2-d]пиримидинил пиримидинамин Подходящие аминозащитные группы включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил BOC , бензилоксикарбонил CBz и 9-флуоренилметиленоксикарбонил Fmoc. Пример 6 2- 2-Хлорморфолинотиено[3,2-d]пиримидинил метил изоиндолин-1,3-дион
Термин «диастереоизомер» относится к стереоизомеру с двумя или более хиральными центрами, молекулы которых не являются зеркальными изображениями друг друга. Осуществляли взаимодействие 6- 4-бензолсульфонилпиперазинилметил хлорморфолинилтиено[3,2-d]пиримидина, полученного в соответствии с общей методикой B-3, со сложным пинаколиновым эфиром 2-аминопиридинбороновой кислоты с использованием общей методики A. Цитотоксическую и цитостатическую активность типичных соединений формулы Ia-d измеряли путем получения пролиферирующей опухолевой клеточной линии млекопитающих в культуральной среде, добавления соединения формулы Ia-d, культивирования клеток в течение приблизительно от 6 часов приблизительно до 5 суток и измерения выживаемости клеток пример Например, «аминозащитная группа» представляет собой заместитель, присоединенный к аминогруппе, который блокирует или защищает аминогруппу в соединении. Report content on this page. Соединения по настоящему изобретению формулы Ia-d могут содержать асимметрические или хиральные центры, а потому существовать в различных стереоизомерных формах. К этому раствору добавляют 1,,0 эквивалента амина R 1 R 2 NH , 10 эквивалентов триметилортоформиата и 1 эквивалент уксусной кислоты.
Пробы Амфетамин, амф Страсбург RUC2 - Ингибиторы фосфоинозитидкиназы и способы их применения - Google Patents
После упаривания органического слоя продукт, 8 или 9, может быть очищен на силикагеле или по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. Бициклические карбоциклы, содержащие от 7 до 12 атомов, могут быть расположены, например, в виде бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] систем, а бициклические карбоциклы, содержащие 9 или 10 атомов в кольце, могут быть расположены в виде бицикло [5,6] или [6,6] систем, или в виде связанных мостиковой связью систем, таких как бицикло[2. Таким образом, соединения по настоящему изобретению включают оба региоизомера каждого из 4-морфолинотиенопиримидинового и 4-морфолинофуранопиримидинового соединений, и замещенные формы, описанные в этом документе для R 1 , R 2 и R 3 :. Фармацевтическая композиция может быть приготовлена для обеспечения просто отмеряемых количеств для введения. Смесь метиламинотиофенкарбоксилата 1 13,48 г, 85,85 ммоль и мочевины 29,75 г, 5 экв. Осуществляли взаимодействие диметиламида 4- 2-хлорметилморфолинилтиено[3,2-d]пиримидинилметил пиперазинкарбоновой кислоты с 5- 4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксабороланил пиримидиниламином в соответствии с общей методикой A. Осуществляли взаимодействие 2-хлор 4-метансульфонилпиперидинилметил морфолинилтиено[3,2-d]пиримидина с 2-амино 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланил пиридином в соответствии с общей методикой A. Моноциклический гетероарил может быть присоединен к C-2 положению пиримидинового кольца в соответствии с формулами Ia-d через любой атом углерода или азота моноциклической гетероарильной R 3 группы. Путем осуществления взаимодействия между 2-хлорморфолинилтиено[3,2-d]пиримидинкарбальдегидом 10 из примера 3 и диметиламидом пиперазинкарбоновой кислоты с использованием общей методики Z получали диметиламид 4- 2-хлорморфолинилтиено[3,2-d]пиримидинилметил пиперазинкарбоновой кислоты. Используемые в этом документе стереохимические определения и условные обозначения, как правило, соответствуют S. Путем удаления BOC-группы с использованием HCl получали диметиламид пиперидинкарбоновой кислоты, который выделяли в виде гидрохлорида.
Путем осуществления взаимодействия между 2-хлорморфолинилтиено[3,2-d]пиримидинкарбальдегидом 10 из примера 3 и 2-метоксиэтил метиламидом пиперазинкарбоновой кислоты с использованием общей методики B-3 получали 2-метоксиэтил метиламид 4- 2-хлорморфолинилтиено[3,2-d]пиримидинилметил пиперазинкарбоновой кислоты. Деятельность по линии ГПО включает оказание технической и финансовой под держки созданию информационных систем по наркотикам, а также меры по поддержке и. Объединенные органические экстракты сушили с Na 2 SO 4 и концентрировали. Таблица 2 Соед. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Пример 38 5- 4-Морфолино пиперазинил метил тиено[3,2-d]пиримидинил пиридинамин Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать одно или несколько других терапевтических средств, выбранных из антипролиферативных средств, противовоспалительных средств, иммуномодулирующих средств, нейротропных факторов, средства для лечения сердечно-сосудистого заболевания, средства для лечения заболевания печени, противовирусных средств, средств для лечения заболеваний крови, средств для лечения сахарного диабета и средств для лечения иммунодефицитных нарушений.
АМФЕТАМИН (ФЕН) наркотик Страсбург
В частности, составы, подлежащие использованию для введения in vivo , должны быть стерильными. Для перорального применения могут быть получены таблетки, лепешки, пастилки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, капсулы с твердой или мягкой оболочкой, например желатиновые капсулы, сиропы и эликсиры. Такими наполнителями могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, фосфат кальция или натрия; гранулирующие агенты или разрыхлители, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, такие как крахмал, желатин или акация; и смазки, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Путем осуществления взаимодействия между 2-хлорморфолинилтиено[3,2-d]пиримидинкарбальдегидом 10 пример 3 и диметиламидом пиперидинкарбоновой кислоты с использованием общей методики B-3 получали диметиламид 1- 2-хлорморфолинилтиено[3,2-d]пиримидинилметил пиперидинкарбоновой кислоты. В некоторых вариантах осуществления mor выбирают из структур:. Kakeya, et al. Настоящее изобретение дополнительно относится к применимым в ветеринарии композициям, содержащим, по крайней мере, один определенный выше активный ингредиент вместе с применимым в ветеринарии носителем для него. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего гасили насыщенным водн. Для более детального описания отдельных реакционных стадий, смотри представленный ниже раздел "Примеры". Водный раствор экстрагировали EtOAc. Термин «моноциклический гетероарил» MoHy относится к 5- или 6-членному незамещенному или замещенному моноциклическому гетероарильному радикалу, который содержит 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали дихлорметаном.
Таблица 2 Соед. Такие применимые в ветеринарии композиции могут быть введены парентерально, перорально или любым другим желаемым путем. Смеси диастереоизомеров могут быть разделены аналитическими методами с высокой разрешающей способностью, такими как электрофорез и хроматография. Определенный стереоизомер может также называться энантиомером, а смесь таких изомеров обычно называют энантиомерной смесью. Некоторые ADME свойства для некоторых типичных соединений измеряли методами анализа, включающими оценку проницаемости клетками Caco-2 пример , клиренса гепатоцитами пример , ингибирования цитохрома P пример , индукции цитохрома P пример , связывания с белками плазмы крови пример и блокады каналов hERG пример Купить метадон мёд, мясо Франкфурт-на-Майне. Если соединение вводится перорально, то оно может быть включено в состав пилюли, капсулы, таблетки, и так далее, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем. Осуществляли взаимодействие диметиламида 4- 2-хлорморфолинилтиено[3,2-d]пиримидинилметил пиперазинсульфоновой кислоты пример 28 с 2,4-диметоксипиримидинбороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил включая, например, 2-гидроксипиридинил , имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил включая, например, 4-гидроксипиримидинил , пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 ч.
Страсбург, г.). По особенностям набора судей в Италии см.: OBERTO, Recrutement, formation et carrière des magistrats en Italie, с 29 июня г. Изобретение относится к соединениям формулы Ic, Id где X представляет собой S или О, тог представляет собой морфолиновую группу, и R 3 представляет собой.
Пробы Амфетамин, амф Страсбург
Гетероцикл может представлять собой моноцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых атомов от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O, P и S , или бицикл, содержащий от 7 до 10 кольцевых атомов от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, O, P и S , например, бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] систему. В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит соединение формулы Ia-d или его стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват, метаболит, или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, в сочетании с химиотерапевтическим средством, таким как описанные в этом документе. Увеличенное время полужизни устраняет необходимость в инжекторах реагентов и обеспечивает свободу действий для обработки информации в непрерывном или пакетном режимах. Составы соединения формулы Ia-d, подходящие для перорального введения, могут быть приготовлены в виде дискретных элементов, таких как пилюли, капсулы, облатки или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество соединения формулы Ia-d. Подходящие пути включают пероральный, парентеральный включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный , чрескожный, ректальный, назальный, местный включая буккальный и сублингвальный , вагинальный, интраперитонеальный, внутрилегочный и интраназальный. Осуществляли взаимодействие 2-хлор 4-циклопропансульфонилпиперазинилметил морфолинилтиено[3,2-d]пиримидина пример 39 , полученного в соответствии с общей методикой B-3, со сложным пинаколиновым эфиром 2-аминопиридинбороновой кислоты с использованием общей методики A. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой 10 мл и экстрагировали EtOAc.
Осуществляли взаимодействие диметиламида 4- 2-хлорморфолинилтиено[2,3-d]пиримидинилметил пиперазинкарбоновой кислоты с 5- 4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксабороланил пиримидиниламином в соответствии с общей методикой A. Пример 17 2-Хлорйодморфолинофуро[3,2-d]пиримидин Соединения формулы Ia-d могут быть получены отдельно или в виде библиотек соединений, включающих в себя, по крайней мере, 2, например от 5 до соединений, или от 10 до соединений. Осуществляли взаимодействие диметиламида 1- 2-хлорморфолинилтиено[3,2-d]пиримидинилметил пиперидинкарбоновой кислоты с 2,4-диметокси 4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксабороланил пиримидином в соответствии с общей методикой A. Например, протонные таутомеры также известные как прототропные таутомеры включают взаимные превращения посредством миграции протона, такие как кето-енольная и имин-енаминовая формы изомеризации. Например, смесь 2-хлорморфолинилтиено[3,2-d]пиримидинкарбальдегида 10 3,5 г , 1-BOC-пиперазина 2,76 г и триметилортоформиата 4,05 мл перемешивали в 1,2-дихлорэтане мл в течение 1 ч при комнатной температуре. Такая стерилизация легко осуществляется путем фильтрации через стерильные фильтрационные мембраны. Пролекарства такого типа описаны в J.
Пробы Амфетамин, амф Страсбург Такие наборы предпочтительно включают в себя некоторое количество разовых доз. Путем очистки на силикагеле получали 2-хлор 4-метансульфонилпиперидинилметил морфолинилтиено[3,2-d]пиримидин. Реакционную смесь перемешивают до завершения реакции и один раз экстрагируют в этилацетате насыщенным раствором бикарбоната. Деятельность по линии ГПО включает оказание технической и финансовой под держки созданию информационных систем по наркотикам, а также меры по поддержке и. В другом варианте осуществления наборы подходят для доставки содержащих соединения формулы Ia-d твердых пероральных форм, таких как таблеток или капсул. Осуществляли взаимодействие 2-хлор 4-циклопропансульфонилпиперазинилметил морфолинилтиено[3,2-d]пиримидина со сложным пинаколиновым эфиром 2-аминопиримидинбороновой кислоты с использованием общей методики A. Термины «карбоцикл», «карбоциклил», «карбоциклическое кольцо» и «циклоалкил» относятся к одновалентному неароматическому насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, содержащему от 3 до 12 атомов углерода C 3 -C 12 в виде моноциклического кольца или от 7 до 12 атомов углерода в виде бициклического кольца.
ЮРИДИЧЕСКИЕ НАУКИ. Международная научно-практическая конференция. «Актуальные проблемы осуществления правосудия. Европейским Судом по правам человека».
В некоторых случаях вместо карбоната натрия добавляют ацетат калия для корректировки значения pH водного слоя. Кроме того, на этикетке или вкладыше в упаковку может быть указано, что подлежащим лечению пациентом является пациент с таким нарушением, как гиперпролиферативное нарушение, нейродегенерация, гипертрофия сердца, боль, мигрень или нейротравматическое заболевание или событие. Для некоторых соединений по настоящему изобретению значения IC 50 при оценке активности в отношении раковых клеток составляли менее нМ. Термин «карбоксизащитная группа» относится к заместителю карбоксигруппы, который блокирует или защищает карбоксигруппу. В соответствии с одним вариантом осуществления набор может включать в себя a первый контейнер с содержащимся в нем соединением формулы Ia-d; и необязательно b второй контейнер с содержащимся в нем вторым фармацевтическим составом, где во втором фармацевтическом составе содержится второе соединение с антипролиферативной активностью. Как правило, замещенный 2-хлорморфолинотиено[3,2-d пиримидин 5 или замещенный 2-хлорморфолинотиено[2,3-d]пиримидин 6 может быть объединен с 1,5 эквивалентами 5- 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланил пиримидинамина 7 и растворен в 3 эквивалентах карбоната натрия или калия в виде 1М раствора в воде и эвивалентном объеме ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего гасили насыщенным водн. Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрические или хиральные центры, а потому существовать в различных стереоизомерных формах. Например, если набор включает в себя первую композицию, содержащую соединение формулы Ia-d, и второй фармацевтический состав, то набор может дополнительно включать в себя указания для одновременного, последовательного или раздельного введения первой и второй фармацевтической композиции нуждающемуся в этом пациенту. Пример 26 4- 2- 2,4-Диметоксипиримидинил морфолинотиено[3,2-d]пиримидинил метил -N,N-диметилпиперазинкарбоксамид Термины «рацемическая смесь» и «рацемат» относятся к эквимолярной смеси двух энантиомеров, не являющихся оптически активными.
Этилуреидофуранкарбоксилат 35 мг, 1,0 экв. Примеры гетероциклических колец включают без ограничения пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолидинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть составлены, разделены на дозы и введены таким образом, то есть в тех количествах, концентрациях, в том протоколе, курсе, с той основой и тем путем введения, которые согласуются с надлежащей медицинской практикой. Смесь полученного в соответствии с общей методикой B-3 2-хлорморфолинилпиперазинилметилтиено[3,2-d]пиримидина мг , циклопропансульфонилхлорида 0,24 мл и триэтиламина 0,57 мл в дихлорметане 5 мл перемешивали при комнатной температуре. Пример 4 2-Хлорморфолинотиено[3,2-d]пиримидинил метанол
Осуществляли взаимодействие диметиламида 4- 2-хлорморфолинилтиено[3,2-d]пиримидинилметил пиперазинсульфоновой кислоты с 2-амино 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланил пиридином в соответствии с общей методикой A. Моноциклические гетероарилы необязательно и независимо замещены одним или несколькими описанными в этом документе заместителями. К раствору трет-бутилфуранилкарбамата 32 1,7 г, 1,0 экв. Выбор подходящих способов разделения зависит от природы разделяемых веществ, например от точки кипения и молекулярной массы при перегонке и возгонке, от присутствия или отсутствия полярных функциональных групп при хроматографии, от стабильности веществ в кислой и щелочной среде при многофазной экстракции и тому подобное. Составы, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащие в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые считаются подходящими в данной области техники. После часов перемешивания реакционную смесь вливают в насыщенный бикарбонат натрия и несколько раз экстрагируют этилацетатом. Реакционную смесь гасили 2M HCl, а затем добавляли насыщенный водн. Springer-Verlag, Berlin, включая приложения также доступны через он-лайн базу данных Beilstein. Согласно оценочным данным, в г. После перемешивания в течение 24 часов и стандартной обработки получали 2-хлорморфолинил[4- пропансульфонил пиперазинилметил]тиено[3,2-d]пиримидин. Специалисту в данной области техники могут быть известны многие способы и материалы, сходные или эквивалентные описанным в настоящем изобретении, которые могут быть использованы в практике применения настоящего изобретения. Диастереоизомеры обладают различными физическими свойствами, например точками плавления, точками кипения, спектральными свойствами и реакционной способностью. На этикетке или вкладыше в упаковку может быть также указано, что композиция может быть использована для лечения других нарушений. Осуществляли взаимодействие диметиламида пиперазинсульфоновой кислоты с 10 в соответствии с общей методикой B В одном варианте осуществления на этикетке или вкладыше в упаковку указано, что содержащая соединение формулы Ia-d композиция может быть использована для лечения нарушения, являющегося результатом аномального роста клеток.
ABDRAKHMANOV M.D., BAKTYBAYEVA A.G.. PATHOPHYSIOLOGICAL FEATURES OF HYDROGEN ION. IN THE BODY. Honored Professor of the Republic of.
Пример 25 1- 2- 2,4-Диметоксипиримидинил морфолинотиено[3,2-d]пиримидинил метил -N-метилпиперидинкарбоксамид Фармацевтически приемлемая соль может содержать включение другой молекулы, такое как ацетат-ион, сукцинат-ион или другой противоион. Такие способы включают стадию приведения в контакт активного ингредиента и носителя, который содержит один или несколько дополнительных ингредиентов. В общем, анализ метаболитов проводят тем же путем, что и стандартное изучение метаболизма лекарства, хорошо известное специалистам в данной области техники. Следует понимать, что предпочтительный путь может варьировать, например, в зависимости от состояния реципиента. Моноциклический гетероарил может быть присоединен к C-2 положению пиримидинового кольца в соответствии с формулами Ia-d через любой атом углерода или азота моноциклической гетероарильной R 3 группы. Спустя 5 часов реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, сушили MgSO 4 и удаляли растворитель в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-диметилкарбамоилпиперидинкарбоновой кислоты. В одном варианте осуществления способ включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы Ia-d, или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата, метаболита, или фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства. Обогащенные или очищенные энантиомеры могут быть отличены друг от друга методами, используемыми для проведения различий между другими хиральными молекулами с асимметрическими атомами углерода, такими как оптическое вращение и круговой дихроизм. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединения по настоящему изобретению, включая без ограничения диастереоизомеры, энантиомеры и атропоизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, образуют часть настоящего изобретения. Спустя 4 ч реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, сушили MgSO 4 , фильтровали и концентрировали в вакууме, а затем очищали по методу флэш-хроматографии с получением сложного трет-бутилового эфира 4-метилсульфанилпиперидинкарбоновой кислоты мг. Выбор подходящих способов разделения зависит от природы разделяемых веществ, например от точки кипения и молекулярной массы при перегонке и возгонке, от присутствия или отсутствия полярных функциональных групп при хроматографии, от стабильности веществ в кислой и щелочной среде при многофазной экстракции и тому подобное. Путем очистки на силикагеле получали Гетероциклические или гетероарильные группы могут быть связаны через атом углерода или азота, где это возможно. Термин «сольват» относится к соединению или комплексу одной или нескольких молекул растворителя и соединения по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрические или хиральные центры, а потому существовать в различных стереоизомерных формах. В другом аспекте настоящее изобретение относится к новым промежуточным продуктам, применимым для получения соединений формулы Ia-d. Осуществляли взаимодействие 2-хлор 4-метансульфонилпиперидинилметил морфолинилтиено[3,2-d]пиримидина описан ниже с 2,4-диметоксипиримидинбороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Спрессованные таблетки могут быть получены путем прессования в подходящем механизме активного ингредиента в свободнотекучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим веществом, смазкой, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим средством. Составы, подходящие для введения при помощи аэрозоля или в виде сухого порошка, могут быть приготовлены в соответствии со стандартными способами и могут доставляться с другими терапевтическими средствами, такими как соединения, используемые до этого для лечения и профилактики нарушений, таких как описанные в этом документе. По методу 3 рацемическая смесь двух энантиомеров может быть разделена по методу хроматографии с использованием хиральной неподвижной фазы «Chiral Liquid Chromatography» W. Путем удаления BOC-группы с использованием HCl получали диметиламид пиперидинкарбоновой кислоты, который выделяли в виде гидрохлорида. К этому раствору добавляют 1,,0 эквивалента амина R 1 R 2 NH , 10 эквивалентов триметилортоформиата и 1 эквивалент уксусной кислоты. В отдельных случаях, когда в фармацевтически приемлемой соли имеется несколько заряженных атомов, она может содержать несколько противоионов. Таким образом, соединения по настоящему изобретению включают оба региоизомера каждого из 4-морфолинотиенопиримидинового и 4-морфолинофуранопиримидинового соединений, и замещенные формы, описанные в этом документе для R 1 , R 2 и R 3 :. Типичный состав приготавливают путем смешивания соединения по настоящему изобретению с носителем, разбавителем или наполнителем. Parker, Ed. Пример 43 4- 2- 2-Аминопиримидинил метилморфолинотиено[3,2-d]пиримидинил метил -N,N-диметилпиперазинкарбоксамид
Пробы Амфетамин, амф Страсбург - купить закладку: кокаин, героин, гашиш, экстази, мефедрон, амфетамин, мдма, Марихуана шишки и бошки.
Контейнер может быть произведен из целого ряда материалов, таких как стекло или пластмасса. Термин «гидрат» относится к комплексу, где молекула растворителя представляет собой воду. Кроме того, в качестве растворителя и суспендирующей среды стандартно могут использоваться стерильные нелетучие масла. К раствору трет-бутилфуранилкарбамата 32 1,7 г, 1,0 экв. Применимые в ветеринарии носители представляют собой вещества, применимые для целей введения композиции, и могут быть твердыми, жидкими или газообразными веществами, которые инертны или же приемлемы в ветеринарии и совместимы с активным ингредиентом. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа.
Составы соединения формулы Ia-d, подходящие для перорального введения, могут быть приготовлены в виде дискретных элементов, таких как пилюли, капсулы, облатки или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество соединения формулы Ia-d. После дополнительных 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливали на воду со льдом с получением желтого осадка. Тиенопиримидиновые и фуранопиримидиновые соединения формулы Ia-d могут быть синтезированы путями синтеза, которые включают процессы, аналогичные хорошо известным в области химии, в частности в свете содержащегося в этом документе описания. В соответствии с общей методикой A проводили сочетание 2-хлорзамещенного неочищенного продукта с 5- 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланил пиримидином и тетракис трифенилфосфин палладиевым катализатором с получением 28, который очищали по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. Путем осуществления взаимодействия между 2-хлорморфолинилтиено[3,2-d]пиримидинкарбальдегидом 10 пример 3 и диметиламидом пиперидинкарбоновой кислоты с использованием общей методики B-3 получали диметиламид 1- 2-хлорморфолинилтиено[3,2-d]пиримидинилметил пиперидинкарбоновой кислоты. Выражение «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения по настоящему изобретению, которое i лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или нарушение, ii ослабляет, уменьшает интенсивность или устраняет один или несколько симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, или iii предупреждает или отсрочивает возникновение одного или нескольких симптомов описанного в этом документе конкретного заболевания, состояния или нарушения. Такие продукты легко выделяются, поскольку они являются мечеными другие выделяют при помощи антител, способных связываться с эпитопами, сохранившимися в метаболите. Пример 10 Трет-бутил метоксикарбонил фуранилкарбамат Используемые в этом документе термины «алкил» или «алк» относятся к насыщенному неразветвленному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от 1 до 12 атомов углерода C 1 -C 12 , где алкильный радикал может быть необязательно и независимо замещен одним или несколькими описанными ниже заместителями. К раствору 1-BOC-пиперазина мг в безводном тетрагидрофуране 8 мл добавляли триэтиламин 0,97 мл , а затем диметилкарбамоилхлорид 0,51 мл. WAX картриджи бесплатные пробы Куантан. Арильные группы необязательно и независимо замещены одним или несколькими описанными в этом документе заместителями. Испускающие позитроны изотопы, такие как 15 O, 13 N, 11 C и 18 F, применимы для исследований методом позитронно-эмиссионной томографии PET с целью изучения степени заполненности рецепторов субстратом. Реакционную смесь гасили добавлением воды.]
Примеры таких заболеваний, состояний и нарушений включают, без ограничения, гиперпролиферативные нарушения например, рак, включая меланому и другие виды рака кожи , нейродегенерацию, гипертрофию сердца, боль, мигрень, нейротравматические заболевания, инсульт, сахарный диабет, гепатомегалию, сердечно-сосудистое заболевание, болезнь Альцгеймера, муковисцидоз, вирусные заболевания, аутоиммунные заболевания, атеросклероз, рестеноз, псориаз, аллергические нарушения, воспаление, неврологические нарушения, опосредованные гормонами заболевания, ассоциированные с трансплантацией органов состояния, иммунодефицитные нарушения, деструктивные нарушения костей, гиперпролиферативные нарушения, инфекционные заболевания, ассоциированные со смертью клеток состояния, индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов, хронический миелолейкоз CML , заболевание печени, патологические иммунные состояния, включая активацию T-клеток, и нарушения ЦНС. Для иллюстративных целей на схемах представлены общие способы получения соединений по настоящему изобретению, а также ключевые промежуточные продукты. Для некоторых описанных в этом документе типичных соединений была проведена оценка активности связывания с PI3K пример и активность in vitro в отношении раковых клеток пример Осуществляли взаимодействие HCl-соли 5- 4-морфолино пиперазинил метил тиено[3,2-d]пиримидинил пиримидинамина мг с N,N-диметилглицином в соответствии с общей методикой B с получением 38,3 мг Смесь 2-хлорморфолинилпиперазинилметилтиено[3,2-d]пиримидина из общей методики B-3 мг , бензолсульфонилхлорида 0,30 мл и триэтиламина 0,57 мл в дихлорметане 5 мл перемешивали при комнатной температуре. Осуществляли взаимодействие диметиламида 4- 2-хлорморфолинилтиено[2,3-d]пиримидинилметил пиперазинкарбоновой кислоты с 5- 4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксабороланил пиримидиниламином в соответствии с общей методикой A. В некоторых случаях вместо карбоната натрия добавляют ацетат калия для корректировки значения pH водного слоя.
Карта сайта
Лучший стафф.